學術貢獻 〉生物及醫農科學-第六十六屆學術獎/成功大學藥理學科暨藥理學研究所講座教授/王憶卿-追獵癌細胞,王憶卿二十八年不斷跨域創新的研究旅程
2023-11-02

癌症,蟬聯臺灣十大死因榜首四十一年,也被世界衛生組織(WHO)視為頭號公敵,數以萬計的科學家前仆後繼投身研究。但癌症的成因極為複雜,國際的研究趨勢也從基因突變、表觀遺傳學變異、腫瘤微環境到多基因組分析,持續不斷地演進。

在臺灣,有一名女科學家一路追獵著癌細胞,自基因變異追至腫瘤微環境,從癌症生物學轉向腫瘤免疫學,即使研究領域隔行如隔山,她依然緊追不捨,期盼能為癌症患者帶來實質上的貢獻;而這名獵癌女科學家,就是今年第六十六屆學術獎得主—成功大學藥理學科暨藥理學研究所講座教授王憶卿。她毅然選擇以臺灣的頭號殺手—肺癌作為主題,並且是在極為競爭的研究領域中。

獵癌第一部曲/結合基因突變分析與臨床應用

基因,可以影響人類的生長發育、外貌性格、生理功能與健康狀況,這就是王憶卿二十八年來獵癌歷程的起跑點。

簡單來說,DNA宛若一本食譜,裡面記載生命機能運行所需要的食物配方,而這些配方就像是基因,每個基因都包含了告訴細胞如何製作某道美味菜餚(蛋白質)的指令;鹼基則是食譜上的四個字母:A(腺嘌呤)、C(胞嘧啶)、G(鳥嘌呤)、T(胸腺嘧啶),它們是組成DNA的基本構建,而且都是以A與T或C與G之鹼基對的方式出現,譬如ATCGATCG,再依據特定的順序排列成鹼基序列,形成有意義的指令,如同食譜上的字彙一樣。

人體的奧妙實際上更加複雜,有些基因可能包含數千至數萬個鹼基序列。若欲了解基因的功能、想找出它們如何影響人體的生理過程,或者希望透過識別基因中的變異來解讀遺傳疾病、癌症等,就必須進行基因定序,也就是確定基因中的鹼基序列。

在以前,這是一項相當耗時且龐雜的工程,但透過基因定序進行基因變異分析,是王憶卿在博士班學習時擅長的強項,這也是一九九五年成立自己的實驗室時,她毅然選擇以臺灣的頭號殺手—肺癌作為主題,並在這個極為競爭的研究領域中,勇於以基因變異分析結合臨床應用,另闢出研究藍海。

她回憶起當時的決定:「博士論文研究的皮膚癌,容易發生在白種人身上,而我想解決的是臺灣未被滿足的迫切醫療需求,加上臺灣有很多不抽煙的肺癌患者,與其他國家不太一樣,值得進一步研究。」當時,甚少有基礎科學家會使用臨床病人的樣本進行研究,但王憶卿期許自己的研究以病患為中心,所以自成立實驗室以來,她與臺中榮總、臺北榮總及成大醫院的醫師持續保持合作。

一開始,王憶卿以臺中榮總六十名肺癌病人癌組織作為樣本,與配對正常的檢體進行基因定序比對分析,進而發現,臺灣肺癌病人的基因突變主要是「重複序列缺失」,也就是構成DNA中有一段鹼基對重複的序列,例如:ATGATGATG,但其中一些重複出現的鹼基對不見了,變成「ATG」,這與西方國家的「單點」基因變異,如:原本G的位置變成T之情況大不相同。該項研究結果,不僅為後續的臺灣肺癌病人診治帶來影響,同時也順利發表於《Cancer Research》期刊。

獵癌第二部曲/念念不忘「重複序列缺失」,一腳又跨入表觀遺傳學

只是,「重複序列缺失」所造成的基因不穩定,始終在王憶卿的心頭縈繞揮之不去,加上當時她與團隊注意到另一個現象:「在臺灣,我們發現許多的抑癌基因,與重複序列的不正常變異有關;而這些變異,通常與DNA複製的鹼基配對錯誤和錯誤配對修復機制有關。」

後來,王憶卿也的確在肺癌患者身上發現,病人的錯誤配對修復基因啟動子有過度甲基化而表現下降的現象,因而跨入癌症的表觀遺傳學(Epigenetics)領域。

她解釋:「我們的身體裡有許多不同的細胞類型,例如:皮膚細胞、肺細胞或肝細胞,這都是表觀遺傳學幫基因穿上了皮膚、肺或肝臟等不同的『衣服』,使其具有不同的功能和特性;它關注的是在不涉及DNA序列改變的情況下,細胞的基因表現與功能發生變化的過程。」

以「啟動子過度甲基化」的現象為例。把DNA比擬為一本巨大的食譜,因為頁數太多無法讀完,需要一名特殊的廚師─RNA轉錄因子,替我們找到需要的食譜配方(基因),並將配方從食譜書(DNA)中轉錄下來,做出美味的菜餚(蛋白質);而「啟動子」像是這本食譜的目錄,告訴廚師在哪裡可以找到我們需要的特定食譜配方,所以當RNA轉錄因子看到啟動子,他就知曉該轉錄哪個基因,並將其表現成一道蛋白質菜餚。

可是,萬一目錄頁被貼上許多張貼紙(甲基化),廚師(RNA轉錄因子)看不清目錄的訊息,就無法製作菜餚(蛋白質),於是這個基因便不會發揮作用,也就是所謂的「基因靜默」(gene silencing);也因為目錄頁(啟動子)與貼紙(甲基化)都不涉及食譜(DNA)序列的改變,這就是表觀遺傳學領域。

「有趣的是,遺傳突變一旦發生就很難逆轉;但表觀遺傳學卻是可逆轉的!」王憶卿以香菸中的致癌物質會造成基因甲基化與基因靜默為例指出,如果肺癌患者決定戒煙,他們的存活率和疾病進展情況就會有所改善,儘管具體效果會因患者個人而異,但戒菸確實會逆轉表觀遺傳變異,有助於延長其壽命。

王憶卿這一系列的相關研究,對於肺癌的治療、預防及之後的病人護理均帶來極大的影響,隨後也陸續發表在知名的國際期刊上,成為《Journal of Clinical Investigation》的封面論文,在表觀遺傳學領域,交出一張漂亮的成績單。

獵癌第三部曲/憑藉研究直覺,從研究Rab37邁入腫瘤微環境

近年來,王憶卿率領團隊發表多篇關於Rab37與癌症相關的論文,吸引越來越多的學者關注具有調控囊泡運輸(vesicle traffic)能力的Rab蛋白家族,尤其是在胞吐作用中扮演關鍵角色的Rab37。「二○一四年我們發表《Nature Communications》論文以前,學術界只知道Rab37是一種與胞吐作用有關的運輸蛋白,相關的研究文獻很少;但從之前的研究中,我們察覺到Rab37在許多肺癌患者的組織中都存在著變異,於是它又再次勾起我旺盛的好奇心!」王憶卿透露Rab37的緣由。

她進一步說明,目前Rab蛋白家族將近七十個成員,而Rab37「就像是公車司機,將公車(囊泡)上的所有乘客運送到目的地,Rab37的目的地通常是細胞膜或細胞外。這樣的運輸過程即為胞吐作用;而Rab37所載的乘客中,有些是促進癌症的分泌型蛋白,可促使癌細胞惡化。」換句話說,王憶卿團隊發現Rab37介導許多促進癌症的分泌型蛋白之釋放,進而導致腫瘤微環境的惡化,造成癌細胞過度增生或轉移。

「目前,我們已經發展出可以中和這些促癌分泌型蛋白的抗體,可抑制癌細胞的生長,同時改善腫瘤微環境;從動物實驗可看見,我們開發的全人源單株中和抗體,比目前大腸直腸癌臨床用藥的抗體效果更好!」王憶卿難掩欣慰地分享,並強調Rab介導的分泌型促癌分子存在於血液中,只需採集患者的血液樣本,便可監測其濃度,濃度越高,患者的存活率越差;未來若能予以中和抗體,將有機會提高患者的存活率。

科學研究無關性別,誰都能成為頂尖科學家

雖然,開發新藥至少需歷經十至二十年,但王憶卿信心滿滿,畢竟這二十八年來,她的目標就是為癌症病人做出實質上的臨床貢獻,為此,她屢屢轉換研究領域、重頭學起,承受的壓力與投入心力,非三言兩語可述。

「領域轉換確實是一項巨大的挑戰,特別是從癌症生物學轉向腫瘤免疫學,近乎是一個全新的專業領域;尤其當時,我又接下『科技部創新轉譯醫學專案計畫』的總主持人一職,迫切希望能在短時間內取得進展,不是焦慮到失眠,就是連做夢都在閱讀文獻!」回想起那段最難熬的時光,王憶卿慶幸自己有學生、團隊成員以及毛孩子的支持,另還有身為電機工程師,卻已被薰陶到對生物學熟稔於心的老公,可以與之討論。

這些支援的力量,讓她每每一踏進實驗室就能展開精神抖擻的笑靨。也因此,王憶卿深信:「科學研究無關性別,只要對研究有興趣,時刻保持好奇心、熱情與細心,同時堅持不懈,就有機會成為一流的科學家,為人類做出貢獻。」


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